编者按：《肿瘤瞭望》选取2019 ASCO部分研究分期推送，带您提前了解本次大会的最新成果。本期ASCO大会前瞻介绍了“强强联合”策略在肺癌治疗领域的几项探索。

 

厄洛替尼联合贝伐单抗的治疗策略已经被证实可以延长患者耐药，与贝伐单抗类似，雷莫芦单抗同样是一款抗血管生成药物，其与靶向药物联合应用的疗效尚不清楚。一项国际多中心、双盲、随机III期临床研究共纳入449例初治患者，均携带19del或21L858R突变且无CNS转移，按1:1的比例分为厄洛替尼（150mg， QD）联合安慰剂组或厄洛替尼联合雷莫芦单抗（10mg/kg， Q2W）组，主要研究终点为研究者评估的PFS。

 

结果显示，两组之间的基线特点匹配，单药组和联合组的ORR分别为74.7%（95% CI: 69.0%-80.3%）和76.3%（95% CI: 70.8%-81.9%），差异无统计学意义（P=0.74）；PFS分别为和12.4个月（95% CI: 11.0-13.5个月） 和19.4个月（95% CI: 15.4-21.6个月），差异有统计学意义（HR=0.59， 95% CI: 0.46-0.76， P＜0.001）。治疗相关不良反应在联合组更明显（72% vs. 54%），联合治疗组有1例患者因血胸而导致死亡。OS目前尚不成熟。

 

今年ASCO年会上，一项题为“吉非替尼联合/不联合培美曲塞+卡铂在EGFR阳性的晚期NSCLC中的疗效及安全性：一项III期临床研究”为 TKI一线联合化疗再添新证据。这项研究纳入了350例携带EGFR敏感突变的患者（EGFR18/19/21外显子突变），按1:1的比例分入标准剂量吉非替尼单药组或吉非替尼+化疗组，其中联合组4周期后允许接受培美曲塞维持治疗。21%的患者PS评分为2分，18%的患者有基线脑转移。

 

联合组和吉非替尼单药组的ORR分别为81%和69%，差异有统计学意义（P = 0.012），两组的PFS分别为16个月和8.0个月（HR=0.5，95%CI， 0.39-0.65， P＜0.01），OS分别为未达到和18个月（HR=0.45; 95% CI: 0.31-0.66; P＜0.001），两组3度及以上不良反应发生率分别为51%和25%，差异有统计学意义（P＜0.001）。

 

对于晚期非鳞-非小细胞肺癌患者，接受4次铂类药物为基础的化疗后，继续培美曲塞或贝伐单抗的维持治疗可以改善患者预后。在编号为9002的研究中，作者进一步探索了两者联合的维持治疗能否带来更多获益。

 

这项III期临床研究纳入PS评分为0-1分的初治非鳞-非小细胞肺癌患者，接受卡铂 （AUC 6）、紫杉醇（200 mg/m2）和贝伐单抗 （15 mg/Kg）的治疗（每3周一次，共计4周期），4周期后评估为CR/PR/SD的患者按照1:1:1的比例随机分为贝伐单抗单药（15 mg/Kg），培美曲塞单药（500 mg/m2）及两者联合作为维持治疗（每3周一次），直至疾病出现进展或出现不可耐受的不良反应。主要研究终点为OS（从随机化开始至患者出现死亡）。

 

研究共入组1516例患者，其中腺癌占90%。与接受贝伐单药14.4个月的OS相比，以培美曲塞单药作为维持治疗并未改善患者OS（15.9个月; HR=0.86， 95% CI: 0.70-1.07， P=0.12），而两者联合作为维持治疗同样未能改善患者的OS（16.4个月; HR=0.90， 95% CI: 0.73-1.12， P=0.28）

 

KRAS基因突变是NSCLC常见的驱动突变之一，尽管其发现时间较早，但一直没有针对性的治疗药物。既往的研究探索了几款MEK抑制剂单药或与化疗联合应用在这部分患者中的疗效，但结果均令人失望。今年ASCO年会上公布的一项研究结果探索了多西他赛联合MET抑制剂曲美替尼治疗携带KRAS基因突变患者的疗效及安全性，结果令人鼓舞。

 

这项研究共纳入54例患者，所有患者均为接受一线或二线治疗后进展，多西他赛的给药剂量是75mg/m2，每三周一次；曲美替尼是2mg口服，每日一次。57%的患者是女性，7%为不吸烟患者，89%为腺癌类型。

 

该研究中总体人群的ORR、PFS及OS分别为33.0%、4.1个月和11.1个月，携带G12C突变的患者其ORR，PFS和OS分别为26%、3.3个月和8.8个月；携带非G12C突变的患者为37%、4.1个月和16.3个月。最常见的不良反应为疲乏（78%）、腹泻（68%）、恶心（57%）和呕吐（28%），1例患者因治疗相关的呼吸衰竭而死亡。

 

脑转移是对NSCLC患者生存威胁最大的转移，而放疗是针对脑转移的有效治疗手段。针对脑转移的患者，放疗的基础上联合免疫治疗是否能改善预后，数据十分有限。在摘要号为9025的这项研究中，研究者纳入了NCDB大数据库中共计13，998例有颅脑转移且接受放疗±免疫治疗的NSCLC患者，通过倾向性评分的方法平衡两组的数据偏倚。

 

最终，联合免疫治疗组和单药治疗组分别纳入545例和13545例患者。联合免疫治疗组的OS为13.1个月（95% CI: 11.8-15.0个月），优于仅接受放疗的9.7个月（95% CI: 9.5-9.9个月，P＜0.001），两组的3年总生存率为17%和12%，差异同样有统计学意义（P＜0.001）。N3转移的患者及2012-2014年确诊的患者更可能接受免疫检查点抑制剂治疗。校正后多因素分析发现，应用免疫检查点抑制剂是较好OS的独立预后因素。

 

因此作者认为，对于有脑转移的NSCLC患者，在放疗的基础上联合免疫检查点抑制剂可以改善患者预后。

 

基础研究显示，二甲双胍可以增敏EGFR-TKI的疗效，但缺乏临床试验的验证。鉴于此，来自我国大坪医院的研究人员开展了一项多中心、双盲、安慰剂对照的II期临床研究，结果在2019 ASCO公布。

 

这项研究共纳入224例初治、携带EGFR敏感突变的IIIb或IV期NSCLC患者，随机分为250mg吉非替尼（口服，每日1次）联合二甲双胍500mg（口服，每周一次）组或联合安慰剂组，2周后二甲双胍爬坡至1000mg（口服，每日两次）。主要研究终点为1年的PFS率，次要研究终点包括PFS、OS、ORR及安全性。

 

两组之间的基线特点均衡可比，研究结果显示实验组和对照组的1年PFS率分别为41.2%和42.9%，差异无统计学意义（P=0.6268）。联合二甲双胍治疗不改善患者的PFS （10.3个月 vs. 11.4个月）、OS（22.0个月 vs. 27.5个月）或ORR （66.0% vs.66.7%）。联合二甲双胍治疗在各个亚组分析中均未观察到生存优势。实验组的腹泻发生率较高（78.38% vs. 43.24%），其他不良反应两组均类似。

 

因此，作者认为联合二甲双胍治疗并不能改善无糖尿病的携带EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者接受TKI治疗的预后。

 

MM-121是针对HER-3调节蛋白（heregulin ，HRG）的人源化单克隆抗体，既往回顾性研究显示，在标准治疗的基础上联合MM-121有改善HRG+患者预后的趋势，在这项研究中，患者前瞻性研究了对于既往接受含铂化疗的晚期肺腺癌患者，标准治疗的基础上联合MM-121是否可以改善患者的PFS。

 

这项多中心II期临床研究主要纳入驱动基因突变阴性且接受铂类药物化疗后进展的患者，通过RNA原位杂交检测HRG的状态并将阳性患者按2:1的比例分为多西他赛（75mg/m2，每三周一次）联合MM-121（3000mg，每三周一次；实验组）或单药多西他赛治疗（75mg/m2，每三周一次；对照组）。

 

在预先设定的首次PFS分析时（出现75%的疾病进展事件），共入组108例患者，实验组和对照组的PFS分别为3.0个月和4.0个月，差异无统计学意义（HR=1.66，P=0.084），OS分别为7.9个月和8.4个月（HR=1.50，P=0.235），ORR分别为19.7%和5.6%（P=0.052）。

 

严重不良事件在实验组发生比例更高（40.8% vs. 24.3%）。实验组较常见的不良反应包括腹泻（47%）、疲乏（37%）和中性粒细胞减少（27%）。基于这次中期试验结果，研究被提前终止。