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热血碧涛谈·ESMO 2022特辑丨王亮教授: 循环肿瘤DNA(ctDNA)可作为DLBCL疗效评估及预后判断的重要指标

编辑:肿瘤瞭望时间:2022/10/10 15:20:49 关键字:淋巴瘤

编者按：2022年9月9日~13日，一年一度的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会在法国首都巴黎的凡尔赛门展览馆隆重召开并圆满落幕，作为全球范围内久负盛名的顶级学术会议，一如既往地吸引了来自全球范围内的肿瘤相关领域专家和学者齐聚一堂，共探肿瘤的诊疗进展。弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)作为最常见的非霍奇淋巴瘤(NHL)亚型，其疗效评估及预后判断是临床上重点关注的问题之一，而循环肿瘤DNA(ctDNA)在近年来成为热点研究对象，相关的研究表明，其是非常不错的生物学标记物，在本次ESMO会议上，我国学者的一项研究(abstract 624MO)则探讨了该方面的内容，为了更深入理解ctDNA，《肿瘤瞭望》特邀请首都医科大学附属北京同仁医院王亮教授对其进行点评，现整理如下。

624MO-Retrospective analysis of clinical value of ctDNA in newly diagnosed diffuse large B cell lymphoma

背景

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是一类最常见的非霍奇金淋巴瘤(NHL)亚型，具有很强的临床及遗传学异质性，基于目前的临床学特征，尚不足以对其进行精确的预后分层。近年来，循环肿瘤DNA(ctDNA)开始作为DLBCL预后评估的生物学标记物之一(biomarker)，然而ctDNA能否作为中国DLBCL患者基因突变检测的biomarker尚未可知

方法

该研究共入组了172例新诊断DLBCL患者，均采用高通量基因检测(NGS)技术对包含59个基因的panel进行筛查，旨在评估ctDNA是否可作为DLBCL治疗前预后判断的指标，并且还评估了其他相关的预后相关指标，包括国际预后指数(IPI)、Ann Arbor分期、乳酸脱氢酶(LDH)、肿瘤体积及骨髓微环境(BMI)等。

结果

在治疗前，在74.4%的患者中可检测到ctDNA。其中最为常见的突变基因分别为PCLO(33.6%)及PIM1(32.8%)，并且KMT2D、CREBBP、BCL2、TP53、KLHL6及MYC基因突变更常出现于GCB亚型中(p=0.012;0.011;0.036;0.020;0.0056)；而CD79b基因突变则更常出现于non-GCB亚型中(p=0.023)。此外，变异的等位基因频率(variant allele frequencies，VAF)通常与国际预后指数(IPI)和Ann Arbor分期有显著相关，VAF越高的患者，其可能有更高的LDH水平(p＜0.0001)，更易出现骨髓受累(p=0.0277)及巨块肿瘤(p=0.0047)。将23%作为VAF的截断值(cut-off)，可发现VAF值越高，其总体生存(OS)和无进展生存(PFS)则相对更差。

结论

ctDNA能作为中国DLBCL患者的肿瘤特异性指标及预后判断因素，而在ctDNA检测中最常出现的突变基因为PCLO，治疗前的ctDNA VAF值可预测治疗反应及判断预后。

专家点评

王亮教授：弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是一类异质性极强的血液恶性肿瘤，尽管目前可根据国际预后评分(IPI)、细胞起源以及中期PET/CT等手段对DLBCL预后进行评估，但是越来越多的研究表明，循环肿瘤DNA(ctDNA)在DLBCL预后评估方面具有非常重要的价值。该研究回顾性分析了172例新诊断弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者，均围绕ctDNA对包含59个基因的panel进行了检测，其结果显示：①有74.4%的患者检测到了ctDNA，其中突变频率最高的两个基因分别为PCLO(33.6%)及PIM1(32.8%)，此外，TP53、MYC、BCL2、KMT2D及CREBBP等基因的突变在GCB亚型中更为常见，而CD79b基因突变则更常出现于non-GCB亚型中；②变异的等位基因频率(variant allele frequencies，VAF)越高，可能意味着患者具有更高的IPI评分、分期及乳酸脱氢酶(LDH)水平，也更可能出现骨髓受累，若将23%作为VAF的截断值(cut-off)，可发现VAF值越高，其总体生存(OS)和无进展生存(PFS)则相对更差。因此，该研究经过初步的探索，表明ctDNA对于DLBCL患者具有比较不错的预后评估价值。

当然，该研究在探索深度方面是存在不足的，目前针对DLBCL的多组学(DNA层面、RNA层面、蛋白组学层面、代谢组学层及影像学组层面)生物学标记物研究正在积极开展中，也涌现了诸多颇具预后评估价值的生物学标记物(biomarkers)，而ctDNA与肿瘤组织的匹配度达到了80%以上，甚至能检测到肿瘤组织中无法发现的基因突变信息，这是因为肿瘤在人体内是异质性分布的，而ctDNA则相当于汇聚了全身肿瘤组织所释放的DNA，因此其具有极大的预后判断价值。在临床上，应用ctDNA检测的场景有很多，例如：①初诊时的ctDNA负荷对于DLBCL患者预后是不错的判断指标之一；②另外在中期疗效判断方面，ctDNA也是快速准确的指标，有研究表明，在第一周期化疗后的第7天，若ctDNA显著下降，则预示着患者能取得不俗的疗效，反之若化疗后第7天的ctDNA下降不显著，则中期PET/CT的结果较大概率为阳性；③在治疗结束时，ctDNA可作为检测微小残留病灶(MRD)的指标，MRD阳性的患者后续出现复发的概率明显更高，更有必要接受自体造血干细胞移植(ASCT)进行巩固治疗或靶向药物进行维持治疗以清除MRD，这对于进一步改善DLBCL的预后及生存颇具意义，我们期待更多的临床研究数据来证实ctDNA检测的必要性。