2023第十七届CSCO长白肿瘤年会于2023年7月21日-23日在长春市召开。本届会议以“厚积薄发十七载，同心协力向未来”为主题，百余位国内外肿瘤领域知名学者与临床专家授课，来自全国各地1500余名学员积极参会、互通有无，打造了一场含金量十足的学术盛宴。中山大学肿瘤防治中心张力教授分享了《ALK阳性NSCLC治疗现状和展望》，并在肿瘤瞭望访谈中对多个临床关注的问题进一步解答。
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2023第十七届CSCO长白肿瘤年会于2023年7月21日-23日在长春市召开。本届会议以“厚积薄发十七载，同心协力向未来”为主题，百余位国内外肿瘤领域知名学者与临床专家授课，来自全国各地1500余名学员积极参会、互通有无，打造了一场含金量十足的学术盛宴。中山大学肿瘤防治中心张力教授分享了《ALK阳性NSCLC治疗现状和展望》，并在肿瘤瞭望访谈中对多个临床关注的问题进一步解答。
肿瘤瞭望：在精准医学时代，临床医生应把握“治疗全局”，从全程管理视角为ALK阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者制定更精准、更多获益的治疗方案。在临床实践中，如何进行合理的ALK-TKI排兵布阵？选择一线用药时需考量哪些因素？
张力教授：非常高兴接受肿瘤瞭望的采访。这个问题包含两部分，第一部分是ALK阳性晚期NSCLC一线治疗应考虑哪些因素。第二个问题是后线治疗的药物选择。关于ALK阳性晚期NSCLC一线治疗选择，因为这类患者面临ALK-TKI三代同堂的局面，也就是一代、二代和三代ALK-TKI药物并存，如何从中选择获益最大的药物，患者和临床医生应主要考虑以下四个方面。
第一，ALK-TKI的客观有效性，其中“客观有效率（ORR）和无进展生存（PFS）”是目前考量比较多的两个数据。一代、二代和三代ALK-TKI的客观有效率差不多，特别是在一线治疗中，数据大约为70%~80%。最关键的问题是哪一个ALK-TKI的PFS最长。毫无疑问，二代和三代ALK-TKI的PFS数据远远优于一代ALK-TKI，所以二代和三代ALK-TKI也是目前的一线标准治疗选择。
第二，除了PFS和有效率以外，还应考虑ALK-TKI的入脑效果，对中枢神经系统（CNS）转移病灶的控制力非常重要。一些患者因为TKI的CNS控制效果不佳，导致PFS缩短。一线治疗采用的ALK-TKI应当有较长的CNS控制时间或较高的入脑率。
第三，安全性。ALK阳性晚期NSCLC患者经ALK-TKI治疗可获得很长的PFS和总生存（OS），ALK-TKI用药时间长，使用毒性相对较小的ALK-TKI，才能提高长期服药的安全性。
最后，我们还需要考虑药物可及性，即药物有没有进入医保。NCCN指南(2023.v3)将阿来替尼、布格替尼和洛拉替尼三个ALK-TKI作为晚期ALK阳性NSCLC一线治疗的优先推荐。我国CSCO指南对一线治疗的I级推荐包括阿来替尼（优选）、布格替尼、洛拉替尼、恩沙替尼、克唑替尼和塞瑞替尼。所有ALK-TKI已经进入指南，关键是选择一个让患者经济负担更小、医保覆盖的药物。
一线治疗失败以后，推荐通过再次活检确定耐药机制，根据患者的基因突变情况和耐药机制选择二线治疗的ALK-TKI。患者对二代ALK-TKI耐药后大多发生二次突变，但每一个ALK-TKI耐药后的二次突变位点又是不一样的，所以存在着ALK-TKI交互使用的可能性，也就是患者对一个二代ALK-TKI耐药后，换用另一个二代ALK-TKI仍可能有效。国外已经有了二代ALK-TKI交互使用的临床试验阳性结果，患者经阿来替尼治疗失败后，可以考虑使用布格替尼或恩沙替尼等。对于发生G1202R耐药突变的患者，毫无疑问三代ALK-TKI洛拉替尼可以解决问题。当然，并非所有患者经二代ALK-TKI治疗耐药后使用洛拉替尼都有效，应根据患者的耐药位点选择ALK-TKI，这也是ALK阳性NSCLC全程管理的要求。
肿瘤瞭望：对于ALK阳性晚期非小细胞肺癌治疗，目前还存在哪些临床挑战？未来值得探索的方向有哪些呢？
张力教授：这个问题目前比较受关注。尽管ALK阳性NSCLC患者的可选ALK抑制剂很多，疗效又非常好，但这类患者的治疗仍面临很多亟待解决的难题。
⑴克服耐药。无论是接受一代、二代还是三代ALK-TKI治疗，最终都会发生耐药。研究人员进行了很多尝试，包括与其他化合物联合用药，希望能够克服或逆转ALK-TKI耐药。
⑵ALK-TKI能否在早期NSCLC患者中使用。EGFR-TKI的应用已经前移到EGFR突变早期NSCLC，获得术后辅助治疗适应症，而且ADAURA 研究达到OS阳性结果。那么对于ALK阳性NSCLC患者，能否沿着这个思路开展研究？
⑶探索免疫治疗在ALK阳性NSCLC患者治疗中的地位。我们知道ALK抑制剂联合PD-(L)1免疫治疗这条路可能走不通，因为联合用药的毒性比较大，迄今国际指南都没有推荐任何ALK抑制剂与PD-(L)1抑制剂的联合方案，这仍是一个悬而未决的问题。
肿瘤瞭望：近年来，抗体-药物偶联物（ADC）研究炙手可热，您如何看待ADC类药物对非小细胞肺癌治疗格局的影响？
张力教授：ADC药物不止对非小细胞肺癌的治疗格局产生影响，对整个实体肿瘤治疗的格局都产生影响，目前ADC已经在乳腺癌治疗取得了许多成果，甚至成为了改变游戏规则的药物。肺癌领域已有1款ADC药物获FDA批准上市，国内多个ADC药物在I/II期临床试验中显示出比较好的苗头，有多项III期临床试验正在进行。例如，今年我们团队在ASCO会议上报告的EGFR×HER3双特异性抗体BL-B01D1首次人体试验的I期临床结果，这种ADC治疗EGFR突变型非小细胞肺癌的ORR达到了63.2%，远远超过了常规化疗。
ADC将靶向特异性抗原的单克隆抗体与高杀伤性的细胞毒性药物偶联，将化疗药物带入肿瘤组织进行靶向杀伤。因此，ADC治疗具有更好的选择性，有效性也得到了进一步的提高。相对于传统化疗药，虽然ADC的毒性并没有明显下降，但治疗的疗效和靶向性得到了明显改善，所以ADC也被称为魔法子弹或靶向化疗。我相信ADC将为肺癌和多种实体瘤的治疗带来巨大变革，但目前我们还需要等待III期临床试验结果。
张力 教授
教授、主任医师、博士生导师、肺癌首席专家
现任中山大学肿瘤防治中心肿瘤内科主任兼I期病房主任、中山大学肺癌研究所副主任
中国抗癌协会肿瘤康复与姑息治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会临床试验专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
CSCO-免疫治疗专家委员会候任主委
广东省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员
广东省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
广东省医学领军人才、“特支计划”杰出人才（南粤百杰）
国家重点研发计划“精准医学研究”肺癌的诊疗规范及应用方案的精准化研究项目负责人
京公网安备 11010502033352号