ASCO2023 美国临床肿瘤协会年会

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2019ASCO︱戴广海教授、张东生教授：共话胃癌诊治发展趋势

编辑:肿瘤瞭望时间:2019/6/21 11:37:23 关键字:胃癌

《肿瘤瞭望》：请问戴广海教授，本届ASCO会中关于胃癌的有哪些关键进展，对我国临床有何指导意义？

戴广海教授：本届ASCO有四项关于胃癌研究进展的口头发言，虽数量不多却带来了许多讨论和争议，尽管有几项研究是阴性结果但却给免疫治疗时代的化疗和靶向药物的选择提供了一些新的思路。接下来我带大家简要回顾一下这四项研究主要内容。

第一项研究是ARTIST 2研究，该研究在ARTIST研究基础上继续探讨术后化疗加放疗是否能使淋巴结阳性病人获益。ARTIST 2研究选取了病理分期Ⅱ或Ⅲ期、淋巴结阳性、D2切除术后的胃癌患者，并将其分为三组，第一组接受辅助S-1化疗，第二组接受S-1+奥沙利铂化疗（SOX方案），第三组SOX+放疗。原计划入组900例患者，但当做到500多例时，分析发现已取得阳性结果。该研究主要终点是三年DFS，分别为64.3%、78%和73%，结果显示SOX和SOX+放疗两个组DFS都优于S-1化疗组。由此可见，SOX加不加放疗最终结果差异并不大，这也再次证明：D2根治术后淋巴结阳性病人辅助放疗的意义值得进一步商榷。虽然ARTIST 2研究的具体细节尚未公布，但对我们今后有一定指导意义，在临床实践中一部分病人要不要放疗还需谨慎考虑，例如残端阳性的病人是要放疗的，但淋巴结特别多的病人或者近端胃的病人是否需要放疗目前还没有数据来证明。

第二项研究是GO 2研究，该研究的对象是临床中经常遇到但临床实验又不考量的高龄体弱的病人，旨在探寻高龄、体弱患者中XELOX方案的最佳剂量。该研究入组了因年龄或体弱不适合接受EOX治疗，但适合接受XELOX方案治疗的晚期胃和食管癌患者，将他们分成三个组，A组给予标准剂量（Ox 130 mg/m2，d1，Cap 625mg/m2 bid，d1～21，q21d），B组给予A组80%的剂量，C组给予A组60%的剂量。观察这三组病人的耐受情况和治疗效果。最后结果显示三个组病人PFS相似，疗效相差无几，但是C组毒性明显少，因此对于这样的老年人，适当做一些剂量调整是可以达到同样效果的。该项研究对老年、体弱患者精确剂量用药具有指导意义，随着人口老龄化程度的提高，这部分病人可能会越来越多的在临床中遇到，GO 2研究临床意义重大，可能会改变未来的临床实践。

第三项研究是由中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授在大会上报告的SOX-DGCA研究，我们医院也作为中心之一参与了该项研究。SOX-DGCA研究纳入的是组织学确认的不可切除、晚期弥漫型或混合型胃腺癌/或胃食管交界部腺癌患者，并将他们随机分为两组，一组采用SOX方案，一组采用SP方案。该研究看似是比较顺铂和奥沙利铂的差别，实际上更重视的是S-1的应用。过去认为对于难治的弥漫性胃癌，有研究认为多西他赛治疗效果较好，还有一些亚组分析认为S-1更好。这项研究进一步证实了S-1的优势，SOX组和SP组相比显示出更优的OS（13个月vs. 11.8个月），而且OS超过了一年，这个结果是令人振奋的。这项研究对于弥漫型胃癌或者混合型胃癌的治疗有非常重要的意义，也让大家看到了一直有争议的奥沙利铂和顺铂的差别。该研究在靶向和免疫繁荣的时代能够在大会上口头发言，也足以证明其价值所在。

最后一项研究是KEYNOTE-062研究，也是争议最大的一项研究。实际上5月份MSD已经公布了这项研究的初步的结果为阴性。此次公布的结果还是令人大跌眼镜的。该研究选择CPS>1的病人随机分为三个组，一组是单纯的K药，一组为K药+化疗，一组是单纯的化疗，主要终点是OS。结果显示K药单独使用效果并不优于化疗，但K药+化疗联合应用没有显示出效果优于化疗，甚至K药+化疗联合应用也未显示优于单独使用K药的效果。这一结果可能会给人们带来更多思考：我们在一线的排兵布阵上应该怎么来选择用药？PD-1的表达是不是唯一的指标？此外还有药物毒性的问题也是值得考虑的。这个研究失败后，我想未来的探索能否设计成序贯治疗，比如先用化疗再用K药或者先K药再用化疗，这些都是值得去探索的。

以上这四项胃癌的研究中虽然有两项是阴性结果，但是给人们带来的临床指导价值还是非常大的。

《肿瘤瞭望》：请问张东生教授，CSCO胃癌指南Ⅰ类推荐所有胃腺癌患者需明确HER2状态，并进行相应抗HER2治疗，本次ASCO会议中对HER2阳性胃癌的治疗，有哪些发展趋势值得关注？

张东生教授：正如您所说，我们国家刚刚发布2019版CSCO胃癌指南，其中抗HER2治疗联合化疗已经成为针对HER2阳性晚期转移性胃癌患者一线标准治疗。本届ASCO在这方面也公布了几项研究数据。

其中一项是来自中国的EVIDENCE研究，该研究是针对的是HER2阳性的患者，结果显示曲妥珠单抗+卡培他滨+奥沙利铂疗效最佳，中位OS达到了34.6个月，这个生存数据对晚期胃癌患者来说是非常惊人的。众所周知晚期胃癌患者预后非常差，既往的单纯的化疗患者的OS很难超过一年，这项研究显示抗HER2治疗联合化疗能够让这类患者中位OS超过34个月，足以看出我国在HER2阳性胃癌患者的治疗上进步是很大的。但在探索个体化的选择性人群方面我们后续还有一些工作要做。

另一项研究报道的是帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗及化疗一线治疗HER2阳性转移性胃食管腺癌的Ⅱ期研究，该研究纳入了既往未经治疗的HER2 IHC 3+或FISH+的转移性胃食管结合部腺癌患者，无论PD-L1状态如何，均接受静脉注射帕博利珠单抗 200 mg固定剂量、曲妥珠单抗6 mg/kg（8 mg/kg负荷后）、奥沙利铂130 mg/m2 q3w和卡培他滨850 mg/m2 口服2w，停药1w。22例患者在开始化疗前接受了1个周期的帕博利珠单抗+曲妥珠单抗诱导治疗。主要终点是6个月的PFS；目标入组37例患者。次要终点包括安全性、OS、ORR和生物标记物分析。这项Ⅱ期临床研究获得了一个非常好的效果，接受1周期P/T诱导治疗的患者中，RECIST 1.1评估的 ORR为89%。疾病控制率达到100%，这是一个非常惊人的数据（见图1）。

图1. 帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗一线治疗胃食管腺癌的治疗反应（来源：2019 ASCO；abs.4011）

该研究的参与者还公布了他们正在进行的一项全球多中心、随机对照Ⅲ期临床研究（KEYNOTE-811），这项研究计划入组700例患者，纳入患者为既往未经治疗的不可切除或转移性HER2+（中心确认的IHC 3+或IHC 2+/ISH＞2.0）胃癌/胃食管结合部腺癌；预期寿命＞6个月，RECIST v1.1可测量病灶；器官功能和体力状态良好。患者按1:1随机入组，接受化疗联合帕博利珠单抗200 mg或安慰剂，联合曲妥珠单抗6 mg/kg（8 mg/kg负荷后）q3w至2年或直至不耐受毒性或疾病进展。研究者选择的化疗包括顺铂80 mg/m2（第1天）和5-氟尿嘧啶800 mg/m2/天（第1-5天），或奥沙利铂130 mg/m2（第1天）和卡培他滨1000 mg/m2 bid（第1-14天）q3w。主要终点是无进展生存和总生存。次要终点包括客观反应率、应答持续时间、安全性和耐受性。根据NCI CTCAE v4.0对不良事件进行分级，并在治疗后30或90天内进行监测。我们期待这项研究结果是能够是阳性的，以给HER2阳性晚期转移的患者带来更多的获益。

《肿瘤瞭望》：最后请两位教授谈谈为做好HER2阳性胃癌患者的诊疗，我国还有哪些需要完善的地方？

戴广海教授：HER2阳性胃癌作为胃癌的一种独立亚型，我认为首先要提高HER2阳性胃癌的检测率。因为胃癌的HER2检测和乳腺癌HER2检测标准不太一样，我国胃癌HER2检测还有待进一步提高，如消化内镜医生常规行小标本检测，外科医生规范大标本处理，并参照胃癌HER2检测规范处理小标本及大标本以提高胃癌的检测率，因为只有HER2的检测成功率更高了，才能使更多的人获益。

从未来的治疗上看，虽然赫赛汀治疗为抗HER2治疗奠定了基石，但还需要进一步去探索。我认为可以从以下几个方向进行思考：联合免疫治疗，刚才张教授也提到帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗及化疗治疗达到了百分之百的疾控率，87%的有效率，PFS 11.4个月，中位OS还达到了一个过去想都不敢想的结果，确实是非常振奋人心的，这可能是未来发展的一条路径。联合抗血管治疗，曾经有报道曲妥珠单抗+贝伐单抗+化疗取得了81%的有效率。我想这些探索都值得去进一步去尝试。针对HER2，我们也要学习乳腺癌的横向抑制，即曲妥珠单抗尝试联合帕妥珠单抗，看看是否能取得更好的效果。尽管整体是失败的，但是在有些细节或者选择的人群里面会不会成功也是值得去考量的。可以尝试纵向的抑制，比如拉帕替尼联合一些新的药物也是一个发展的方向。最后一点还要关注HER2耐药的问题，包括跨线治疗的问题。去年的一个跨线治疗失败的研究认为可能发生了一些新的基因突变。我认为再活检或者再检测尤其是液态活检进入临床对这些都具有非常好的指导意义。

张东生教授：对于晚期胃癌的治疗来说，HER2靶点的选择是非常重要的。但是阳性检出率是一大问题，中国的阳性检出率与国外报道的阳性率有一定差别，很大一部分原因可能是我们的小标本检出率较低。因此，需要内镜、病理、外科、内科之间加强多学科协作，以提高HER2的阳性检出率，这对于靶向治疗寻找靶点是非常关键的。其次在抗HER2治疗有效性上，西方人群和中国人群治疗差别不大，TOGA研究结果显示，HER2阳性病人OS达到16个月，同时中国亚组分析也是受益的，HR=0.55。所以从真实世界的研究里我们能够得出结论：结合不同的化疗方案，抗HER 2治疗在真实世界都能给患者带来非常好的获益。

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