研究简介
肝癌（LC）是癌症相关死亡最常见的原因之一，是全世界第二大癌症死亡原因，因为该疾病的治疗方法有限，目前获批的一线治疗HCC的靶向药物只有索拉菲尼和乐伐替尼，且临床应答一般，可以说，在近些年，肝癌治疗领域中并未出现显著的疗效提升。从2017年开始，肝癌在免疫治疗领域出现了治疗效果较好的抗癌药物：PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂。免疫检查点抑制剂（ICIs）被证明对治疗晚期肝癌是有益的。与在其他癌症中观察到的类似，这些ICIs作为单一治疗可能只对一小部分肝癌患者有益。肿瘤突变负荷（TMB）是判断ICIs在多种实体瘤中疗效的重要指标。然而，研究TMB与肝癌高发突变基因之间的关系的研究还很有限。如何利用有效的生物标记物来筛选对免疫治疗敏感的人群已成为目前的研究热点。此外，以往对预后因素的研究主要集中在病理特征上，探讨基因变异的影响是急需研究的问题。
LRP1B(低密度脂蛋白受体相关蛋白1B)是低密度脂蛋白受体家族的成员。已有研究发现，LRP1B基因在许多人类肿瘤组织中失活，提示该基因是一个潜在的肿瘤抑制基因。TP53基因是最为常见的抑癌基因，其编码的抑癌蛋白p53，常在多个瘤种中发生表达缺失。
我们分析了TCGA数据库中，WES检测的377例肝癌的数据以及基于NGS测序的中国肝癌患者的655例数据，其中NGS检测采用思路迪的Master panel（381基因），该Panel性能经过跨平台及临床大样本验证。获得的测序结果用于探讨LRP1B或TP53基因改变与TMB的关系。
分析发现，TCGA cohort和Clinical cohort的LRP1B基因突变率分别为9.3%(35/377)和7.8(51/655)。TP53基因突变率分别为28.1% (106/377)和 54.5% (357/655)。中国患者人群中TP53突变比例相对更高。
LRP1B突变与高TMB显著相关：TCGA cohort (P=0.0003)， clinical cohort (P=0.0005)。TP53突变也与两个队列中较高的TMB相关：TCGA cohort （P=0.0005），Clinical cohort （P=0.0010)。
此外，还对TCGA cohort患者进行了预后分析。LRP1B突变的患者，OS显著缩短（OS中位值，20.9对61.7个月；HR，2.22；P=0.0012），无进展生存率(PFS)尽管未表现出统计学意义，但可见明细下降趋势(中位值8.7 vs 16.6 months; HR， 1.28; P=0.2839)。TP53突变亦是影响OS的独立危险因素(HR 1.58，P=0.0109)和PFS(HR 1.59，P=0.0027)。
结果表明，无论是TCGA cohort还是Clinical cohort，LRP1B或TP53突变是肝癌预后较差的因素，携带这两种基因突变的肝癌患者可能更容易从免疫治疗中获益，后续的验证性研究值得进一步开展。
研究者说
王鲁教授 复旦大学附属肿瘤医院
近年来，肝癌研究和临床诊疗得到了迅速发展，特别是新药的临床应用和外科技术的进步，如免疫治疗药物（ICIs），美国 FDA已批准Nivolumab和Pembrolizumab作为二线用药，用于Sorafenib 治疗失败的 HCC 患者，CheckMate-040研究中Nivolumab 的晚期 HCC 患ORR为 20%， DCR为 64%。Keynote-224研究中pembrolizumab 治疗后患者的ORR 为 17%， DCR 为 62% ，肿瘤突变负荷（TMB）是判断ICIs在多种实体瘤中疗效的重要指标，TMB与肝癌高发突变基因之间的关系的研究还很有限。本文提示LRP1B或TP53突变是肝癌预后较差的因素，携带这两种基因突变的肝癌患者可能更容易从免疫治疗中获益，值得进一步期待以及后续临床研究的探索。
专家简介
王鲁
复旦大学附属肿瘤医院肝脏外科主任医师，教授，复旦大学（原上海医科大学）临床医学博士学位，从事肝胆外科25年。
国际外科协会会员、国际肝癌协会会员、国际肝胆胰协会会员、国内多个学术团体的副主任委员。
完成各种肝脏手术数千例，包括各种高难度肝切除及肝移植手术。探索了新的手术技术，如解剖性肝切除以提高肝脏手术的安全性和根治性。作为术者已完成腹腔镜肝脏手术1000余例，在国内处于领先地位。