辛田 马锐丨辽宁省肿瘤医院（中国医科大学肿瘤医院）胸内二科
MYSTIC研究（NCT02453282）是AstraZeneca明星药物Durvalumab在非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的一次尝试，入组IV期、无论PD-L1状态、EGFR-/ALK-、PS 0-1、初治的NSCLC患者，1:1:1随机（根据PD-L1表达分层）分入：
组1：Durvalumab单药(D)，20mg/kg Q4W至PD；
组2：Durvalumab+Tremelimumab(D+T)，其中D 20mg/kg Q4W至PD，T 1mg/kg Q4W 最多4次；
组 3：标准含铂双药化疗(CT)，最多6周期，其中含培美曲塞方案治疗者进入培美曲塞单药维持。
研究的主要终点是PD-L1 TC≥25%患者的PFS（D+T vs CT）、OS（D vs CT）、OS（D+T vs CT）；次要终点是PFS（D vs CT，PD-L1 TC≥25%）、OS（D+T vs CT，PD-L1 TC≥1%）、ORR、DoR、安全性及耐受性。探索性终点是PD-L1表达与血浆肿瘤突变负荷（bTMB）对于OS的预测价值。
截至2017年6月1日，MYSTIC研究没能达到主要终点：
PFS（D+T vs CT，PD-L1 TC≥25%）：3.9个月vs 5.4个月，HR（99.5%CI）1.05（0.722-1.534）；
OS（D vs CT，PD-L1 TC≥25%）：16.3个月vs 12.9个月，HR（97.54%CI）0.76（0.564-1.019）；
OS（D+T vs CT，PD-L1 TC≥25%）：11.9 个月vs 12.9个月，HR（98.77%CI）0.85（0.611-1.173）。
研究后续做了大量的探索性分析。2019 ASCO更新的是PD-L1 TC（cutoff=25%）与bTMB（cutoff=20mut/Mb）联合预测价值（摘要号 9016）。对于PD-L1 TC≥25%者，单药D相较于化疗，提高了OS，与bTMB无关。而对于bTMB≥20者，D+T相较于化疗，提高了OS，与PD-L1 TC无关。
Naiyer A. Rizvi， Byoung Chul Cho， et al. 2019 ASCO abstr9016
MYSTIC结果是PACIFIC海啸后的彩虹亦或只是蜃楼？
PACIFIC研究的大放异彩让Durvalumab在免疫治疗的战场上站稳了脚跟，然而MYSTIC的失败却让接下来的路走的有些坎坷。作为AstraZeneca尝试NSCLC一线治疗的诸多临床研究中走在最前面的开路先锋，MYSTIC正如其名，前路茫茫，充满了神秘的色彩。
最初披露的数据中，虽然没有达到主要终点，但仍能发现单药Durvalumab相较于化疗可部分提高患者的2年生存率（38.3% vs 22.7%），远期的生存预期要优于化疗，这也与同类竞争产品的研究类似。这说明，确有部分患者从研究药物的治疗中获益，只是未能有效的筛选出这部分能够获益的患者。ARCTIC研究、ATLANTIC研究均发现PD-L1 TC≥25%可能是Durvalumab有效的预测指标，而从MYSTIC的结果来看，这显然是不够的。这和既往其他竞争产品的研究结果也很相符，无论是PD-L1表达、tTMB/bTMB、MSI/MMR还是GEP，单个的标志物总有着各自的局限性。他们虽然都能一定程度上的预测疗效，但互相之间却不紧密相关。
2019 AACR曾披露了MYSTIC后续探索性分析的部分数据，其bTMB采用Guardant OMNI测序平台，由500基因板组成，1.0 Mb DNA足迹（仅限编码区）。其算法结合了体细胞单核苷酸变异和插入/缺失，并解释了低度肿瘤脱落或ctDNA低输入。数据集包括了809名患者，占ITT人群的72.4%，其中D组286人(76.5%)、D+T组268人（72.0%）、CT组255人（68.5%）。对于352例有血与组织对照的患者标本，研究者验证了tTMB与bTMB的一致性（Spearman’s rho=0.6，Pearson’s r=0.7）。数据分析发现取20为cutoff值作为对D+T疗效的预测表现良好。
结合2019 ASCO披露的数据来看，bTMB≥20这一预测因素可以对D+T的疗效形成阳性预测且不受PD-L1表达情况影响。另一方面，PD-L1 TC≥25%对于单药D的疗效预测不受bTMB影响，即便MYSTIC结果不甚理想，我们仍期待PEARL的结果。同时bTMB作为筛选条件的前瞻性研究可能是Durvalumab接下来的战略方向。
去年报告的CheckMate227研究发现，TMB≥10的NSCLC一线使用Nivolumab+Ipilimumab对比化疗显著延长了PFS，并提高ORR。综合本次MISTIC的数据，可见TMB这一指标可能在含CTLA-4的治疗中具有重要的预测价值。
免疫治疗经过数年的探索，前路仍是迷雾一片，如何为患者选择合适的治疗策略是永恒的话题。在精准化不足的今天，联合治疗是强有力的武器，无论是与化疗、放疗还是抗血管治疗的联合，都取得了一定的成就。随着基础研究不断的深入，实现肿瘤患者的精准化个体化治疗绝非海市蜃楼。风暴之后，必现彩虹。
专家简介
马锐教授
辽宁省肿瘤医院胸内二科主任，肿瘤学博士，中国医科大学、大连医科大学硕士研究生导师。
学术兼职：中国临床肿瘤学会理事会理事，中国老年学学会老年肿瘤专业委员执行委员，中国老年学学会老年肿瘤专业委员肺癌分委会常务委员，中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员，辽宁省生命科学学会常务理事，中国抗癌协会肺癌专业委员会委员，辽宁省抗癌协会理事会理事，辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主任委员，辽宁省医学会内科学分会委员会常务委员，辽宁省生命科学学会老年肿瘤专业委员会常务委员，中国肿瘤生物治疗杂志、中国实用内科、医学与哲学，沈阳医学院学报等多家杂志编委及审稿专家。
主持省部级、市级课题9项，获辽宁省科技进步三等奖2项、沈阳市科技进步二等奖1项，第一及通讯作者发表论文40余篇。
辛田
辽宁省肿瘤医院胸内二科主治医师，医学硕士，主要研究方向为肺癌的发病机制及分子靶向、免疫治疗。辽宁省细胞生物学会肿瘤精准医疗与大数据管理专业委员会青年委员。CSCO会员，第一作者发表论文2篇。