(37).jpg)
《肿瘤瞭望》邀请东部战区总医院宋勇教授解读2019 ASCO会议在肺癌领域报道的重要研究，帮助国内同道更好地了解肺癌研究进展。
研究简介
MET inhibitor resistance in patients with MET exon 14-altered lung cancers
MET外显子14突变肺癌患者对MET抑制剂的耐药性
MET外显子14突变是少见肺癌驱动因子之一，MET酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）伴有此突变的患者中具有活性，客观缓解率（ORR）只在30％-40％左右。这可能和一部分患者可能具有内在耐药性有关。此外，具有初始获益的患者也在治疗过程中出现获得性耐药。此研究为进一步明确潜在的耐药机制而进行探索。
该研究选择接受MET -TKI治疗的IV期MET外显子14突变的肺癌患者。在可行的情况下，收集肿瘤和/或血浆样品，优先配对TKI前后标本的收集。对肿瘤样品进行靶向质谱分析（Nantomics）和DNA-（包括MSK-IMPACT）/基于RNA（MSK-Fusion）的新一代测序（NGS）。 血浆cfDNA进行NGS检测，评估患者靶向治疗的ORR和无进展生存期（PFS）（RECIST v1.1）。
研究共纳入74名患者，均接受了MET-TKI治疗（接受过1种TKI n = 55；≥2种TKIs n = 19）。91%的患者接受克唑替尼作为一线TKI。肿瘤组织中在TKI治疗前的MET水平（范围0-2120 amol /μg）与结果相关：在可检测MET组中ORR 63%（n = 7/11），中位PFS 6.9 个月；检测不到MET组中的 ORR为 0%（n = 0/5），中位PFS 4.6个月（PFS的HR为0.3）。TKI治疗前RAS途径激活与反应相关：在KRAS / NF1 / RASA1突变中ORR 为0%（n = 0/6），而其他的ORR为29%（n = 25/87）。使用TKI前KRAS表达水平观察到相似的结果（n = 16，均具有可检测的KRAS水平）：KRAS≥700amol/μg中的ORR 是0%（n = 0/2）和<700 amol /μg 的ORR 是50%（n = 7/14）。在29名观察到获得性耐药患者中（Jackman标准），其中9名患者使用成对的治疗前/治疗后样本。在2/9患者（22%）中发现了靶向获得性耐药机制：MET D1228N（n = 1），HGF扩增（n = 1）。潜在的脱靶获得性耐药机制在5/9（44%）中发现：KRAS G13V（n = 1），RASA1 S742 *（n = 1），MDM2扩增（n = 2），EGFR扩增（n = 1）。
研究结果表明，缺乏MET表达或RAS途径激活与MET外显子14突变的肺癌中MET-TKI治疗效果差有关。<25%的患者发现靶向获得性耐药，HGF扩增是一种新机制。脱靶内在/获得性耐药可以通过RAS / MDM2 / EGFR途径激活介导。
研究点评
MET外显子14跳切突变被证实是非小细胞肺癌的一种驱动基因，基于高加索人群的报道，肺腺癌中发生率约3%~4%。我们已经知道MET-TKI对MET 14跳切突变患者有一定疗效，相关的研究也在如火如荼的进行。例如众所周知的克唑替尼，有效率可达40%左右。但是正如EGFR通路、ALK通路一样，最终接受治疗的患者都会产生获得性耐药，同样地，原发性耐药也是任何治疗都会存在的难题。那么机制究竟如何，也是研究者们一直不断探索的方向，只有搞清楚耐药机制，才能对下一步治疗有针对性的方向。
此次ASCO这篇研究为我们揭开了MET外显子14突变患者耐药机制的神秘面纱。该研究采用了靶向质谱分析（Nantomics）和DNA（包括MSK-IMPACT）/基于RNA（MSK-Fusion）的新一代测序（NGS）分析。首先，可以在肿瘤组织中检测MET水平，发现能检测到MET水平的患者疗效明显优于无法检测到MET水平的患者，这可能提示我们对于初治患者可以通过检测MET水平来预测疗效，与原发性耐药有一定相关性。此外，TKI治疗前KRAS / NF1 / RASA1突变的患者有效率偏低为0，提示这也与原发性耐药有关。同样地，初始患者的KRAS表达水平亦是如此，KRAS≥700amol/μg中的ORR 是0%。所以这就提示我们，MET外显子14突变患者对MET-TKI的疗效受到这三者水平的影响。
另外，对于获得性耐药的进一步分析，根据治疗前后样本进行对比，发现的与靶向通路相关的获得性耐药机制是MET D1228N和HGF扩增。而HGF扩增此前未被报道过，可能是一种新的耐药机制。潜在的非靶通路的获得性耐药机制包括KRAS G13V，RASA1 S742 *，MDM2扩增和EGFR扩增，也就是与RAS / MDM2 / EGFR途径激活介导相关。
虽然看似我们已经对MET 14外显子突变的原发耐药和获得性耐药机制有了些许了解，但事实上，我们依然有很长的路要走，需要在更多的患者中验证这些机制的存在，结合新的检测技术，发现更多其他的耐药机制。路漫漫其修远兮，吾将上下而求索，未来我们需要更加全面深入的了解MET耐药机制，不同的MET-TKI治疗的疗效和耐药机制必然也会不同，也值得在不同方向展开研究。最终，根据耐药机制的不同，优化后续治疗，使更多的患者获益。
（点评：宋勇 许春伟 王文娴）
参考文献：J Clin Oncol 37， 2019 (suppl; abstr 9006)
专家简介
宋勇教授
东部战区总医院呼吸与危重症医学科主任、肺癌中心主任、南京大学呼吸病学研究所所长
中央军委保健委员会会诊专家
南京大学、南方医科大学、第二军医大学、南京医科大学博士研究生导师
解放军医学会呼吸内科专业委员会副主任委员
中华医学会呼吸分会全国委员（中华医学会呼吸分会肺癌学组委员）
江苏省医学会呼吸病分会副主任委员兼肺癌学组组长
南京医学会呼吸分会主任委员
中国临床肿瘤协会（CSCO）理事、中国抗癌协会肺癌专业委员会常委
《Translational Lung Cancer Research》杂志（PubMed、SCI收录)主编，《中华医学杂志》编委，《医学研究生学报》副主编等国内外学术期刊编委等。
许春伟
福建省肿瘤医院病理科分子病理室负责人/兼病理科&生物样本库科研秘书，主治医师，博士研究生
美国临床肿瘤学会(ASCO)会员
美国癌症研究协会(AACR)会员
欧洲临床肿瘤协会(ESMO)会员
国际肺癌研究协会(IASLC)会员
CSCO黑色素瘤专家委员会青委会常务委员
CSCO黑色素瘤专家委员会委员
CAGG精准医学专业委员会常务委员
CRHA神经系统疾病多学科诊断专业组委员
中国精准医学专业委员会秘书长
中国基因联盟秘书长
中国医疗保健国际交流促进会分子病理学术顾问
CSCO黑色素瘤指南专家组成员
《肿瘤学杂志》、《中国普通外科杂志》和《临床与病理杂志》中青年编委
王文娴
中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）胸部肿瘤内科医师
美国临床肿瘤学会(ASCO)会员
美国癌症研究协会(AACR)会员
欧洲临床肿瘤协会(ESMO)会员
国际肺癌研究协会(IASLC)会员
CSCO黑色素瘤专家委员会委员
CSCO黑色素瘤专家委员会青委会委员
CAGG精准医学专业委员会委员
CSGOR食管癌康复专业委员会委员
CSGOR精准医学专业委员会委员
苏浙闽皖肺癌MDT中青年沙龙秘书长助理
中国医疗保健国际交流促进会病理专业委员会分子病理学专家组成员
《临床与病理杂志》中青年编委，《中国普通外科杂志》审稿专家